Waar is Ketas (ibudilast) goedgekeurd?

Ketas (ibudilast) werd goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met bronchiale astma en cerebrovasculaire aandoeningen door: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japan, mei 1989.

Ibudilast kreeg een aanwijzing als weesgeneesmiddel voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS) van het Europees Medisch Agentschap (EMA), Europese Unie, op 12 december 2016 en van de Food and Drug Administration (FDA), VS, op 10 juni 2016. Opmerking: Dit betekent dat het geneesmiddel niet is goedgekeurd door het EMA of de FDA, maar vanwege de ernst van de aandoening, het ontbreken van alternatieven voor diagnose, preventie of behandeling of de zeldzaamheid van de aandoening, wordt het geneesmiddel door de regelgevende instanties met speciale zorg behandeld.

Klinische studies

Cerebrovasculaire aandoeningen

De goedkeuring door het Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japan, van Ketas (ibudilast) voor cerebrovasculaire aandoeningen, in het bijzonder de verbetering van duizeligheid bij patiënten met de gevolgen van een herseninfarct, was gebaseerd op een dubbelblind klinisch onderzoek

In deze studie werd dit product of een placebo aan patiënten gegeven gedurende 8 weken na een initiële observatieperiode van 4 weken. Tijdens de observatieperiode werd placebo gegeven en werden patiënten met een slechte therapietrouw of die geen symptomen hadden, uit het onderzoek verwijderd.

Resultaten

Het belangrijkste gemeten resultaat was verbetering van duizeligheid. Ketas (ibudilast) zag betere resultaten dan placebo binnen het gemeten resultaat. Het verbeteringspercentage van duizeligheid was:

- 50,0% (47/94) voor Ibudilast

- 18,7% (20/107) voor placebo

Bronchiale astma

De goedkeuring door het Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japan, van Ketas (ibudilast) voor bronchiale astma was gebaseerd op klinische studies, waaronder een dubbelblind onderzoek.

Resultaten

Het gemeten resultaat van de werkzaamheid was de mate van verbetering: van matig tot duidelijk, en licht tot duidelijk. De dubbelblinde klinische studie toonde aan dat Ketas (ibudilast) doeltreffend is voor de behandeling van bronchiale astma. Het verbeteringspercentage (%) was:

Totaal

- 41,4% matig tot opvallend

- 73,4% licht tot opvallend

ALS

De effecten van ibudilast op ALS-patiënten zijn geëvalueerd in experimentele modellen. Klinische proeven waren aan de gang op het moment dat de aanwijzing als weesgeneesmiddel werd toegekend.

Referenties:

Samenvatting van de productkenmerken [PMDA]: Ketas (ibudilast) [PDF], Kyorin Pharmaceutical Co, Ltd, mei 2013.

EMA Orphan Designation: ibudilast. www.EMA.europa.eu, 12/12/2016.

Orphan Designation: ibudilast. www.accessdata.fda.gov, 10/06/2016.

Orphan Designation, www.ema.europa.eu, geciteerd op 15/06/2018.

Designating an Orphan Drug, www.fda.gov, geciteerd op 15/06/2018.

Wat is Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid)?

Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) is een verbinding die oorspronkelijk werd goedgekeurd voor de behandeling van leverziekten, hoewel onderzoek erop wijst dat het een bredere toepassing kan hebben, waaronder de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS). Tauroursodeoxycholic acid is een galzuur-taurineconjugaat dat is afgeleid van ursodeoxycholzuur. Galzuur wordt door de lever aangemaakt en in de galblaas opgeslagen en helpt bij de spijsvertering. Het speelt een rol als menselijke metaboliet, ontstekingsremmer, neuroprotectief middel, apoptoseremmer, cardioprotectief middel en middel voor behoud van botdichtheid.

Waar is Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) goedgekeurd?

Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) is in Italië goedgekeurd voor de behandeling van leverziekten. Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) is niet goedgekeurd voor amyotrofische laterale sclerose (ALS), maar kreeg van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een aanwijzing als weesgeneesmiddel voor ALS (EU, februari 2017).

Referenties:

Openbare samenvatting van het advies over de aanwijzing als weesgeneesmiddel [EMA]: Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) [PDF], Bruschettini s.r.l., geciteerd op maart 2017.

Atto Completo [Ministerie van Volksgezondheid van Italië]: Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid), geciteerd op november 2003.

Waar is Tonil (clenbuterol) goedgekeurd?

Tonil (clenbuterol) werd goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met bronchiale astma, chronische bronchitis, emfyseem, acute bronchitis, of stressincontinentie door: Het Farmaceutisch en Medisch Hulpmiddelen Agentschap (PMDA), Japan

Houd er rekening mee dat dit geneesmiddel ook kan zijn goedgekeurd in andere regio's dan de regio's die we hebben vermeld. Als u een vraag heeft over de goedkeuring in een specifiek land, neem dan gerust contact op met ons ondersteuningsteam.

Klinische studies

Ademhalingsstoornissen

De werkzaamheid van Tonil (clenbuterol) is onderzocht in een klinische studie waaraan 19 patiënten met bronchiaal astma met reversibele luchtwegobstructie deelnamen. De patiënten werden behandeld met ofwel 40 mcg clenbuterol ofwel placebo.

Resultaten

Het belangrijkste resultaat van de werkzaamheid was de longfunctie. De longen van patiënten die werden behandeld met clenbuterol vertoonden meer bronchodilatatie. De bijwerkingen van het geneesmiddel waren minimaal.

Amyotrofe laterale sclerose (ALS)

De effecten van clenbuterol op de spierfunctie zijn in diverse klinische proeven bestudeerd.

Opmerking: Tonil (clenbuterol) is nog niet goedgekeurd voor de behandeling van ALS. Neurologen schrijven soms Tonil (clenbuterol) voor als off-label behandeling voor mensen die lijden aan ALS.

In een onderzoek (studie A) met 20 gezonde deelnemers werden de effecten van clenbuterol op de spierkracht voor en na een knieoperatie bestudeerd. De deelnemers kregen ofwel clenbuterol ofwel placebo gedurende 4 weken.

In een andere studie (studie B), waaraan 14 ALS-patiënten deelnamen die al met riluzole werden behandeld, werden de veiligheid en werkzaamheid van clenbuterol onderzocht. De patiënten kregen gedurende zes maanden driemaal daags 20 mcg van clenbuterol toegediend.

Resultaten

De belangrijkste uitkomsten van studie A waren de herstelsnelheid van het geopereerde been (hoe snel herstelde het been) en de spierkracht van het ongeopereerde been. De onderzoekers suggereerden dat clenbuterol therapeutisch potentieel heeft bij de behandeling van spierafbraak.

Het geopereerde been van de deelnemers die de clenbuterol behandeling kregen, herstelde sneller. De kniespier van het niet-geopereerde been van deze patiënten vertoonde na 6 weken een toegenomen kracht. In termen van absolute kracht waren de verschillen tussen de twee groepen echter niet significant.

Voor studie B waren de belangrijkste resultaten op het gebied van werkzaamheid de scores van de Myometer en het medisch onderzoekscentrum (MRC) voor de bovenste en onderste ledematen, die schalen zijn die worden gebruikt om de spierkracht van de lichaamsdelen te meten. Een andere uitkomst was de gemiddelde geforceerde vitale capaciteit (FVC), een maat voor de longfunctie.

Clenbuterol verbeterde de Myometer-score aanzienlijk, zowel voor de bovenste ledematen (20% na 3 maanden en 23% na 6 maanden) als voor de onderste ledematen (22% na 3 maanden en 27% na 6 maanden). De MRC-score vertoonde een tendens naar verbetering, maar deze was niet statistisch significant. De FVC score vertoonde een tendens naar verbetering na 3 maanden (5%) en was significant na 6 maanden (10%).

Ondanks deze verbeteringen, toonde de ALS-Functional Rating Scale score geen verandering na 3 of 6 maanden.

Een momenteel lopend klinisch onderzoek bestudeert de veiligheid en verdraagbaarheid van clenbuterol (via de mond ingenomen) bij ALS-patiënten. De studie evalueert ook de effecten van de behandeling met clenbuterol op de motorische functie.

Referenties:

A Trial of Clenbuterol in Bronchial Asthma, Anderson G, Thorax, 1977

Clenbuterol, a β-Adrenoceptor Agonist, Increases Relative Muscle Strength in Orthopaedic Patients, Maltin CA, Clin Sci (Lond), 1993

Een pilootstudie met clenbuterol in amyotrofe laterale sclerose, Sorarù G, Journal of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Jul 2009

Heroverweging: β2-Adrenoceptor agonisten als nieuwe, veilige en potentieel effectieve therapieën voor Amyotrofische laterale sclerose (ALS), Bartus RT, Neurobiologie van de Ziekte, januari 2016

Clenbuterol on Motor Function in Individuals With Amyotrophic Lateral Sclerosis, Clinical Trial NCT04245709, geciteerd op 21 okt 2020

Waar is Ammonaps (sodium phenylbutyrate) goedgekeurd?

Ammonaps (sodium phenylbutyrate) werd goedgekeurd voor de behandeling van stoornissen in de ureumcyclus waarbij sprake is van tekorten door: De Food and Drug Administration (FDA), USA, op 13 mei 1995, onder de merknaam Buphenyl; het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), Europa, op 8 dec. 1999; De Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië, op 19 mei 2017, onder de merknaam Pheburane.

Houd er rekening mee dat dit geneesmiddel ook kan zijn goedgekeurd in andere regio's dan de regio's die we hebben vermeld. Als u een vraag heeft over de goedkeuring in een specifiek land, neem dan gerust contact op met ons ondersteuningsteam.

Klinische studies

Ureumcyclusstoornissen

De goedkeuringen van Ammonaps (sodium phenylbutyrate) door de Food and Drugs Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) waren gebaseerd op gegevens van een klinisch onderzoek waarbij 82 patiënten met ureumcyclusstoornissen werden behandeld met sodium phenylbutyrate. De patiënten hadden niet eerder andere behandelingen voor hun ziekte gekregen.

Resultaten

Het belangrijkste resultaat van de effectiviteit was de overleving van de patiënt. De studie meet ook het aantal hyperammonaemische episodes (periodes van zeer hoge ammoniakspiegels in het bloed), de cognitieve ontwikkeling (ontwikkeling van het vermogen om te denken, te leren en zich te herinneren), de groei en de ammoniak- en glutamine-spiegels in het bloed.

Amyotrofe laterale sclerose (ALS)

De effecten van clenbuterol op de spierfunctie zijn in diverse klinische proeven bestudeerd.

Let op: sodium phenylbutyrate is nog niet goedgekeurd voor de behandeling van ALS. Neurologen schrijven Ammonaps soms voor als off-labelbehandeling voor mensen die aan ALS lijden.

In een fase 2-studie (NCT00107770), waaraan 40 ALS-patiënten deelnamen, werd de veiligheid van sodium phenylbutyrate onderzocht. De patiënten kregen gedurende 20 weken sodium phenylbutyrate .

De fase 2-studie CENTAUR (NCT03127514) onderzocht de werkzaamheid van sodium phenylbutyrate (PB) in combinatie met taurursodiol (TUDCA). In de proef werden 89 deelnemers willekeurig toegewezen aan 3g PB en 1g TUDCA tweemaal daags gedurende 24 weken, terwijl 48 deelnemers een placebo kregen.[3] De meeste deelnemers (77%) aan de proef kregen een goedgekeurde ALS-therapie (riluzole, edaravone, of beide) tijdens en/of voor het begin van de proef.

90 patiënten van de CENTAUR-studie hebben deelgenomen aan de open-label-verlengingsstudie om PB/TUDCA te ontvangen voor een periode tot 30 maanden.

Resultaten

De belangrijkste uitkomstmaat van de fase 2-studie was verdraagbaarheid.[2] Uit de studie bleek dat sodium phenylbutyrate goed werd verdragen.

Het belangrijkste resultaat van de CENTAUR studie was de ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) score (die varieert van 0 tot 48, met hogere scores die duiden op een betere functie).[3] De resultaten toonden aan dat de PB/TUDCA behandeling zowel functionele als overlevingsvoordelen heeft bij ALS in vergelijking met placebo.

Patiënten die de placebo kregen, daalden met ±1,66 punten per maand. Patiënten die PB/TUDCA kregen, daalden met 1,24 punten (een verschil van 0,42 punten of een vertraging van 25% van de progressiegraad). Na 24 weken behandeling was het absolute gemiddelde verschil ALSFRS-R tussen de behandelingsgroepen 2,3 punten.[4] Uit analyses bleek dat het behandelingseffect onafhankelijk was van het feit of een patiënt ook met goedgekeurde ALS-therapieën werd behandeld tijdens en/of voor het begin van de studie.

Clenbuterol verbeterde de Myometer-score aanzienlijk, zowel voor de bovenste ledematen (20% na 3 maanden en 23% na 6 maanden) als voor de onderste ledematen (22% na 3 maanden en 27% na 6 maanden). De MRC-score vertoonde een tendens naar verbetering, maar deze was niet statistisch significant. De FVC score vertoonde een tendens naar verbetering na 3 maanden (5%) en was significant na 6 maanden (10%).

De resultaten van de open-labelverlenging toonden aan dat deelnemers die PB/TUDCA kregen aanzienlijk langer leefden dan deelnemers aan placebo (25 maanden vs. 18,5 maanden of een 44% lager risico op overlijden). Na 2 jaar was ±51,6% van de patiënten die PB/TUDCA kregen nog in leven, vergeleken met 33,9% van de patiënten in de placebogroep.

Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken hieronder en in de bronnensectie voor uitgebreide informatie over de veiligheid en werkzaamheid van Ammonaps (sodium phenylbutyrate) voor de goedgekeurde indicatie.

Referenties:

Ammonaps (sodium phenylbutyrate), EMA productoverzicht, geciteerd op 16 okt 2020

Veiligheidsonderzoek van orale Sodium Phenylbutyrate bij personen met ALS (Amyotrofische Lateraal Sclerose), klinische studie NCT00107770, geciteerd op 20 okt 2020

AMX0035 in patiënten met amyotrofe laterale sclerose (ALS) (CENTAUR), Klinische studie CENTAUR (NCT03127514), geciteerd op 20 oktober 2020

Trial of Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis, Paganoni S., NEJM, 3 sept, 2020

Overleving op lange termijn van deelnemers aan de CENTAUR-studie met Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol bij ALS, Paganoni S., Muscle & Nerve, 16 okt 2020

Fase 2 studie van sodium phenylbutyrate in ALS, Cudkowicz M., Amyotroph Lateral Scler., Apr 2009